Serialul prezintă povestea intrigantă a lui Michael Scofield, interpretat de seducătorul Wentworth Miller, care înscenează jaful unei bănci pentru a ajunge în aceeași închisoare în care se află fratele său mai mare, Lincoln Burrows (Dominic Purcell). Așteptându-și rândul pentru scaunul electric după condamnarea în cazul unei crime pe care nu a comis-o, Lincoln se trezește coleg de închisoare cu fratele lui, în penitenciarul Fox River. Michael pune în aplicare, pas cu pas, un plan elaborat de evadare pentru el și fratele sau. Povestea se complică atunci când la mijloc intervin interese financiare și politice, dar și conspirații guvernamentale.
Mahone îl folosește pe LJ pentru a-i ademeni pe Lincoln și pe Michael. Cei doi frați încearcă să îl salveze pe LJ dintr-un tribunal, ajungând față în față cu agentul FBI.
Bunul cel mai de preț al lui Michael cade în mâinile lui Mahone. După concediere, Bellick își ia un partener pentru a-l ajuta să-i bage pe evadați înapoi în închisoare.
Bellick îi prinde pe Michael și pe echipa lui, dar scopul lui nu este recompensa poliției. T-Bag este pe punctul de a da nas în nas cu poliția din Nebraska.
Milioanele sunt îngropate sub o casă locuită, iar Michael trebuie să încropească harta din mintea lui T-Bag. Mahone e tot mai aproape de a-și încolți prada.
Banii au dispărut, iar poliția îi urmărește îndeaproape. Singura cale de scăpare pentru Michael și Sucre este să traverseze râul, dar apele ascund o capcană mortală.
Pentru a se întâlni cu Michael, Lincoln trebuie să-l lase în urmă pe LJ. T-Bag scapă de poliție, dar consecințele sunt devastatoare. Kellerman o torturează pe Sara.
C-Note caută medicamente pentru fiica lui. Bellick devine subiectul unei investigații. Aldo aplanează conflictul cu Michael, dar plătește prețul suprem.
Michael și Lincoln sunt în drum spre Fox River, dar Mahone și Kellerman fac tot ce le stă în putință pentru ca frații să nu ajungă în viață la destinație.
Kellerman îi aduce pe Michael și pe Lincoln față în față cu Steadman, dar planurile lor se destramă. Bellick supără pe cine nu trebuie în penitenciarul Fox River.
În timpul unui jaf dintr-un restaurant, C-Note se vede nevoit să pună în balanță sănătatea fiicei sale și viața unei chelnerițe. Kellerman rezolvă enigma cheii Sarei.
Michael și Sara apelează la Pope pentru a obține dovezi care să îngroape Compania. Unul dintre evadați trebuie să aleagă între fiica sa și prietenii lui.
Michael, Lincoln și Sara află într-un final care este dovada care l-ar putea elibera pe Lincoln, dar au nevoie de încă un aliat din interior pentru a dezvălui adevărul.
Surprinși de trădarea lui Mahone, Michael și Lincoln încearcă să se salveze. Procesul Sarei se schimbă complet atunci când își face apariția un martor-surpriză.